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胃潰瘍発症の仕組み解明
【バイオ】発信：2003/03/18(火) 09:18:38
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岡崎国立共同研究機構基礎生物学研究所の野田正晴・教授らの研究グループは、胃炎や胃潰瘍の原因であるヘリコバクター・ピロリ菌が胃潰瘍を引き起こす仕組みを明らかにした。ピロリ菌の分泌するＶａｃＡ毒素が胃粘膜の細胞膜上にあるタンパク質「プロテインチロシンホスファターゼζ」に結合し、これを不活性化する。これによって誤った信号が細胞内に入ることになり、その結果、上皮細胞が胃の基底膜からはがれることが胃炎、胃潰瘍発症につながると考えられる。２月２４日付けのネイチャー・ジェネティックス（オンライン版）で発表された。なお、この成果は、ＪＳＴの戦略的創造研究推進事業「網膜内領域特異化と視神経の発生・再生機構」によるもの。
ヘリコバクター・ピロリ菌は、世界の総人口の約５０％に感染していると推定され、胃炎や胃潰瘍の原因の一つとされている。日本でも感染率は年齢と共に上昇し、七十代では８５％に達している。これまで胃炎・胃潰瘍の直接の原因は、ピロリ菌が分泌するＶａｃＡ毒素が胃粘膜の細胞内に多くの空胞を生じさせ、最終的に細胞を死に至らしめるためと考えられてきた。
しかし今回、野田教授らのグループは胃粘膜の細胞膜上にあるタンパク質ＰｔｐｒＺの遺伝子を人為的に欠損させたマウスを用いた実験により、ＶａｃＡ毒素による胃潰瘍の形成は、細胞の空胞化が直接の原因ではなく、ＶａｃＡ毒素が胃粘膜細胞のタンパク質ＰｔｐｒＺに結合することによって細胞内へ誤った信号が伝達されるためであることを明らかにした。
これまでタンパク質ＰｔｐｒＺは神経系の細胞にのみ存在していると考えられてきたが、胃粘膜の細胞においても少ないながら存在していることが判明した。胃では、タンパク質ＰｔｐｒＺの類似タンパク質が３種類存在した。これはマウスだけでなくヒトでも同様だった。また、タンパク質ＰｔｐｒＺ遺伝子欠損マウスと普通の野生型マウスに対して、精製したＶａｃＡ毒素を経口投与すると、２日後、タンパク質ＰｔｐｒＺを持つマウスだけに胃潰瘍が発症した。これは、ＶａｃＡ毒素の経口投与により発症させた場合にのみ見られる現象であり、エタノール等による胃潰瘍発症では両遺伝子型で差が見られなかった。
ＶａｃＡ毒素投与後５時間の時点で見ると、タンパク質ＰｔｐｒＺをもつマウス、タンパク質ＰｔｐｒＺを持たないマウスにおいて全く同様に、ＶａｃＡ毒素は胃粘膜細胞中に取り込まれていた。両マウスから胃粘膜の細胞を採取して培養し、これにＶａｃＡ毒素を投与した場合にも、ＶａｃＡ毒素は等しく細胞内に取り込まれるだけでなく、同程度の細胞空胞化を引き起こした。この時、両細胞はＶａｃＡ毒素によって同程度の細胞分裂阻害を受けたが、タンパク質ＰｔｐｒＺをもつマウスの細胞だけが、ＶａｃＡ毒素投与後４時間頃から脱接着し始め、４８時間後には全てはがれ落ちた。
ＶａｃＡ毒素は、タンパク質ＰｔｐｒＺに直接接合すること、またその結合はタンパク質ＰｔｐｒＺを不活性化させることが判った。タンパク質ＰｔｐｒＺが作用する細胞内の分子としてＧＩＴ１と呼ばれる分子を既に同定していたが、ＶａｃＡ毒素投与後、３０分でＧＩＴ１のチロシンリン酸化レベルが上昇した。このチロシンリン酸化レベルの上昇はＧＩＴ１の付活化を意味している。ＧＩＴ１は細胞の運動や接着、細胞内小胞の動態に関わるとされている分子であることから、細胞がはがれ落ちる現象に関与している可能性が高い。
これまでの研究で、タンパク質ＰｔｐｒＺに対して元来体内に存在するリガンドとしてプレイオトロフィン（ＰＴＮ）を同定していたが、ＰＴＮの経口投与によっても胃潰瘍が発症することが示された。
こうしたことから、ＶａｃＡ毒素は胃粘膜の細胞内に取り込まれ、細胞空胞化を引き起こすものの、それが胃潰瘍の直接原因ではない。むしろ、ＶａｃＡ毒素は胃粘膜の細胞膜上のタンパク質ＰｔｐｒＺに結合し、そのリガンドとして作用することによってタンパク質ＰｔｐｒＺを付活化し、この誤った信号が細胞内へ伝達されることによって、細胞内分子のチロシンリン酸化レベルの亢進を引き起こすこと、特にＧＩＴ１等、胃粘膜の細胞が胃の基底膜へ接着することに関わる分子の機能を損なうことによって脱接着を引き起こすことが、胃潰瘍発症の直接要因であることを示している。この発見は、胃潰瘍の予防・治療を効果的に行う上では非常に重要なものであると考えられる。
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