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アレルギー疾患の発症機序発見、新治療薬開発に可能性
【バイオ】発信：2007/08/21(火) 08:19:49
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理化学研究所免疫・アレルギー科学総合研究センターの谷口一郎チームリーダー、直江吉則研究員らは、アレルギー疾患を引き起こすインターロイキン４（ＩＬ４）の産生をランクス転写因子が抑制することを発見した。研究グループは、研究の過程で自然にアレルギー症状を起こすモデルマウスを開発しており、今後、アレルギー疾患薬の開発などにも役立ちそうだ。米国の科学雑誌The Journal of Experimental Medicineの８月６日号に掲載された。
身体に細菌やウイルスなどの抗原が入ってくると、リンパ球の一種であるヘルパーＴ細胞が、１型ヘルパーＴ細胞（Ｔｈ１）と２型ヘルパーＴ細胞（Ｔｈ２）に分化する。Ｔｈ１は、インターフェロンγを産生して細胞性免疫機能を発揮、ウイルスなどに対抗する。Ｔｈ２は、インターロイキン４や５を産生し液性免疫によって寄生虫などを防ぐ。
Ｔｈ１とＴｈ２の免疫応答はバランス良く調整されているが、そのバランスが崩れてＴｈ１が強くなると自己免疫疾患になり、Ｔｈ２が強くなるとアレルギーになる。転写因子によって、Ｔｈ１、Ｔｈ２のどちらに分化するかが決まるのだが、研究グループは、その一つであるランクス転写因子ファミリーに目を付けた。谷口チームリーダーが米国時代にＴ細胞の分化マーカーとして研究していたこともあるが、白血病や胃ガンの原因の一つとも言われており、様々な疾患を制御している可能性があるからだ。
研究グループは、Ｔ細胞でのみランクス転写因子の機能を欠損するマウスを作製した。身体全体でランクス転写因子が働かないとマウスが生きられない。ランクス転写因子ファミリーには、ランクスの１〜３とＣｂｆβがあり、両者が結合することでその機能を発揮する。今回の研究では、ランクス３、Ｃｂｆβをそれぞれノックアウトしたマウスを作製した。
Ｔ細胞におけるランクス転写因子欠損マウスは、血中ＩｇＥが高くなり、ヒトの喘息とよく似たアレルギー様疾患を自然に発症した。特にＣｂｆβ欠損Ｔ細胞からは、過剰なインターロイキン４（ＩＬ４）が産生していた。ＩＬ４が過剰になると、Ｂ細胞がＩｇＥを過剰生産しアレルギーが誘発される。
次に、ランクス転写因子とＩＬ４産生との関連を調べたところ、ＩＬ４遺伝子にあるサイレンサー領域（遺伝子の発現を抑制する領域）にランクス転写因子が結合することで、ＩＬ４遺伝子の発現を抑制していることがわかった。Ｔｈ１細胞ではランクス転写因子がサイレンサー領域に結合し、Ｔｈ２細胞ではランクス転写因子が結合しない。
さらに、Ｔｈ２細胞でのみ発現するＧａｔａ３転写因子をＴｈ１細胞で強制発現させたところ、Ｔｈ１細胞でＩＬ４が産生された。Ｇａｔａ３が発現することで、ＩＬ４のランクス転写因子とＩＬ４サイレンサーの結合が解除されてしまうからだ。
こうしたことから、ランクス転写因子が中心となるＩＬ４産生の抑制メカニズムを分子レベルで解明することに成功した。アレルギー疾患の新たな発症機序を発見したことになる。
また、今回作製したＴ細胞のみでランクス転写因子がノックアウトされたマウスは、これまで強制的にアレルギー疾患を起こさせていたマウスと異なり、アレルギー疾患を自然発症することから、アレルギーモデルマウスを樹立したことになる。新たなアレルギー薬の評価やさらなる病態解明につながるものと期待される。
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