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骨量と脂肪のバランス、メタボ予防・治療薬の開発
【バイオ】発信：2007/11/30(金) 20:47:48
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東京大学分子細胞生物学研究所の加藤茂明教授、高田伊知郎助教、大竹史明ＪＳＴ研究員らは、細胞外分泌タンパク質Ｗｎｔ５ａが、脂肪細胞を増やす作用を持つＰＰＡＲγ（ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γ）の機能を制御することで、生体内の骨量調節を行っていることを明らかにした。メタボリック・シンドロームなどの予防・治療薬の開発につながることが期待される。
骨組織では通常、骨を作る骨芽細胞、骨を壊す破骨細胞などのバランスによってその強度が維持されている。しかし、老化や肥満、２型糖尿病などのメタボリックシンドロームでは、骨芽細胞を作るもとになる間葉系幹細胞が骨芽細胞よりも脂肪細胞へより多く分化してしまい、骨の強度が低下することがある。そのため、脂肪細胞への分化を抑制し、骨を作る骨芽細胞を増やすメカニズムの理解が求められている。
研究チームは、脂肪細胞を増やす作用を持つＰＰＡＲγに着目。ＰＰＡＲγ遺伝子欠損マウスでは、脂肪細胞が減少し骨量が増加する。そこで、ＰＰＡＲγの転写活性化能を指標として、その機能を抑制する因子を探索した。
具体的には、骨芽細胞や脂肪細胞に分化できるマウス骨髄由来間葉系幹細胞(ＳＴ２細胞）を用いて、ＰＰＡＲγ機能を抑制する因子を探索。すると、細胞外分泌たんぱく質Ｗｎｔ５ａが細胞内リン酸化酵素ＣａＭＫＩＩ、ＴＡＫ１／ＴＡＢ２、ＮＬＫを順に活性化することで、ＰＰＡＲγ機能を抑制することを発見した。また、ＳＴ２細胞やＷｎｔ５ａ遺伝子欠損マウスを用いた結果からも、骨髄内に存在する間葉系幹細胞でＷｎｔ５ａの濃度増加が骨芽細胞を増やし、Ｗｎｔ５ａの濃度減少が脂肪細胞増加につながることが分かった。
さらに、Ｗｎｔ５ａで活性化されるリン酸化酵素群によるＰＰＡＲγ機能の抑制メカニズムについても検討。細胞内にＮＬＫを強発現させ、ＮＬＫとＰＰＡＲγ双方に結合する因子を質量分析計で同定した結果、ヒストンＨ３のメチル化酵素ＳＥＴＤＢ１や、メチル化修飾を受けたヒストンと相互作用するたんぱく質ＣＨＤ７を見出した。これらはＷｎｔ５ａシグナル依存的に核内でＰＰＡＲγと相互作用し、本来ＰＰＡＲγが作用するべき遺伝子のｍＲＮＡ合成が抑えられることがわかった。
つまり、骨芽細胞分化促進作用を示すたんぱく質Ｗｎｔ５ａは、核内のヒストン修飾を制御することで、脂肪細胞分化促進たんぱく質ＰＰＡＲγの機能を抑えることが明らかになった。
ＰＰＡＲγは脂肪細胞増殖機能を持つ半面、メタボリックシンドロームを治す作用も持つ、二面性のあるたんぱく質であることが分かった。そのため、ＰＰＡＲγ機能を強くもなく、弱くもなく維持することは、健康を維持するために重要だと考えられる。今回の研究で同定したＷｎｔ５ａやＮＬＫ、ＳＥＴＤＢ１の活性を調節できるような薬剤を開発すれば、肥満の防止や骨強度の増強に役立つ可能性がある。（科学、11月2日号1面）
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